再谈鱼腥草毒性—马兜铃内酰胺

2014年热播的纪录片《舌尖上的中国》，第四集《家常》讲述这么一节故事：川妹子梦露和广东小伙子汉生成家在珠海，这一年幸福的迎来了女儿的降生，双方父母都过来照顾，比赛似的给他们做好吃的补身子。其中四川的外婆带来了晒干的鱼腥草，用它来做鱼腥草炖汤，说是“被认为有利于伤口愈合，最适合产妇身体恢复”…

以《舌尖》的巨大影响力，鱼腥草炖汤会不会走红成为更多产妇的月子汤？ 

鱼腥草，三白草科蕺菜属草本植物，各地又有各种俗名：折耳根、侧耳根、截儿根、猪鼻拱、蕺菜、狗贴耳等。鱼腥草名初见于魏晋陶弘景作《名医别录》；唐苏颂说："生湿地，山谷阴处亦能蔓生，叶如荞麦而肥，茎紫赤色，江左人好生食，关中谓之菹菜，叶有腥气，故俗称：鱼腥草。" [1 ]

鱼腥草产于我国长江流域以南各省，分布较广。鱼腥草常见野生于阴湿或水边低地，很多人食用、药用的正是采集野生鱼腥草；最近几十年来，因为药用及食用需求的增加，有相当规模的人工种植，现在有些城市的超市也能买到了。

【爱恨两极的鱼腥草】

西南人民传统有食用鱼腥草的习俗，各地做法还有些差异，有喜欢吃鱼腥草的“根”（实际是地下茎部位）,有喜欢吃叶子；做法有凉拌，也有做炒菜及煲汤；近年鱼腥草也随川滇餐馆走向全国，所以各地的民众也有机会尝到这特别的食材。

鱼腥草的味道比较特别，新鲜净叶中有一股浓烈的鱼腥气，受不了这植物的味道的当然避之不及，所以曾经被网友评选为十大难吃菜之亚军。但是从小就吃着鱼腥草长大的，却无法割舍这特别“美味”，在异乡工作的，下馆子也要点个鱼腥草以品尝故乡的味道。

至于鱼腥草的传统“清热解毒”，非典时期鱼腥草注射液获得的虚名，也成为食疗的说辞，网上有各种有神奇功能的鱼腥草食疗菜做法。鱼腥草也收录入卫生部药食两用物品清单。在有些地方及网络上，有流传用鱼腥草炖鸡、蒸鱼的食疗月子方的，说有助于产妇恢复，防止产后得月后寒，等等…鱼腥草有浓烈的腥味、药味，有人不免担心，产妇、乳母，甚至普通人吃了安全么？

【鱼腥草的化学成分】

查阅资料，鱼腥草已检出过过百种化学成分，除了一般的多糖、氨基酸、维生素、脂肪，还有黄酮类、有机酸、甾醇类、生物碱…其中生物碱类成分可看到貌似熟悉的字眼：马兜铃内酰胺-I(aristolactam I，AL-I) 、马兜铃内酰胺 II(aristolactam II, AL-II) ！[4 ]

如果我们对马兜铃事件有点了解，就知道马兜铃内酰胺既是马兜铃科植物的天然化合物，也是马兜铃酸在动物体内的代谢物，马兜铃内酰胺会跟DNA结合成稳定、难以降解的加合物，会在肾脏内长期存在，持续损害病人肾小管及诱导上皮细胞转分化，病人患肾病和上尿路上皮癌的概率大大增高。马兜铃酸体内代谢途径：

马兜铃酸-->马兜铃内酰胺--> 马兜铃内酰胺- DNA加合物

以前的研究多是聚焦于马兜铃酸本身，鱼腥草检出含马兜铃内酰胺，却不含马兜铃酸；评估其风险时应考虑，1.其马兜铃内酰胺含量；2.是否具有跟马兜铃酸可比的毒性。

早在2001年，韩国一研究机构就定量测量了鱼腥草的主要生物碱含量，用原料2kg鱼腥草地面部分干草，提取得AL-I 7mg，AL-II 25mg，可折算得总马兜铃内酰胺含量为16mg/kg。国内也有类似鱼腥草的生物碱含量测量报告，但貌似数数据不全。[4 ][5 ]

【马兜铃内酰胺的细胞及动物实验】

国内北京大学第一医院肾内科及药学院等单位在2004年发表过用外源AL-I做细胞体外实验的报告。摘录其结论：“AL-I可以在短时间内迅速进入肾小管上皮细胞，其分布部位在细胞浆，不进入细胞核；AL-I在细胞浆内的蓄积可能与其致肾损伤的毒性作用机制有关，即通过进入肾细胞并蓄积于细胞内在肾病过程中持续发挥毒性作用”。[6 ]

北京大学李彪等做的《马兜铃内酰胺Ⅰ对肾小管上皮细胞的损伤作用》实验，证实了外源性AL-I与AA-I(aristolochicacid-I)同样具有直接细胞损害作用，能够造成肾小管上皮细胞的损伤，其作用具有浓度依赖性，在同等浓度情况下，AL-I的致细胞损伤作用较AA-I更强。[7 ]

2011年，南京中医药大学张良等发表了用AA-I及AL-I做的动物对照实验报告，结论是：AA-I及AL-I均能导致肾脏毒性，且AL-I的肾毒性作用强于AA-I。[8 ]

综合，马兜铃内酰胺对动物肾脏损伤的作用与马兜铃酸类似，甚至更强一些，这可能因为更高比例的AL-I进入肾细胞并蓄积于细胞内持续发挥毒性作用的原因。

【马兜铃酸事件简单回顾】

可以说马兜铃草药制造了人类史上最大规模的草药灾难，1991-1993年，比利时一减肥诊所因减肥药混用了马兜铃科广防已，导致过百妇女因服此减肥药导致肾衰竭、尿毒、致癌。国内对此没有及时跟进，10年后 “龙胆泻肝丸”事件爆发，据推测可能有数十万患者患因马兜铃酸肾炎。在同样有用草药传统的台湾地区，台大医院一项流行病学调查显示，从台湾健保1997～2003 年用药数据库，随机抽取其中 20 万人资料，发现12% 可用药材含有马兜铃酸；39% 的人曾服用含马兜铃酸的中药材。台湾泌尿上皮癌（UUC)每年新诊断病人约3,000名，约有1,000 名病人因此去世，发生率数倍于欧美等西方国家；60%肾盂及UUC病人肾含有马兜铃酸-DNA加合物证据。

大剂量的马兜铃酸可致急性肾炎，而小剂量长时间摄入可造成慢性中毒，甚至有小剂量摄入，长时间无症状，多年后突然产生严重的肾损伤。而不论急性或慢性马兜铃酸肾病，目前均无有效的根治方法。WHO/IARC 将马兜铃酸列为人类 1 类致癌物。美国国立卫生院（NIH）也将马兜铃酸列为明确人类致癌物。[9 ][10][11]

2013年3月，伦敦国王学院Graham Lord教授的跨国团队，发表对过去20年间马兜铃酸肾病（AAN)的流行病学调查、诊断和治疗的偱证病学回顾指出，亚洲各地有可能存在成千上万的未确诊或误诊病例；数以百万计的民众仍暴露于马兜铃酸的风险；加强草药的监管可以帮助消除这种完全可以预防的疾病。[14]一定意义上这就是说“马兜铃酸没安全剂量”。

【关于剂量及流行病学】

如果要讨论马兜铃酸的剂量，比利时马兜铃酸肾事件的数据可参考：【比利时减肥药 [12个“粉防已”样品，10个检出马兜铃酸，实际为马兜铃科广防已，AA含量为0.65+-0.56mg/g,两个样本达到1.8和2.9mg/g ，减肥药胶囊B含“粉防已”100~200mg,每日三次。]以200mg计简单算得每天摄入马兜铃酸均值0.39mg, 最高两样品为1.08、1.74mg。】即是说，平均每天0.39mg的AA摄入，持续数月，即可致马兜铃酸肾病。[12]

有人问，有没有直接证据证明鱼腥草致肾衰或癌症增加？这要依靠医学科研工作者做动物实验证实，做流行病学调查。不过，按北大王海燕教授等2011年发表的《中国慢性肾脏病患病率的横断面调查》，西南区慢性肾脏病患病率18.3%，出全国平均水平10.8%约8个百分点。[13]当然，这并不能简单得出与鱼腥草致慢性肾病的因果关系，慢性肾病可能跟饮食、用药等很多因素有关，如高盐饮食、腊制肉食、一些地方还有用马兜铃、细辛做香料的，各种祖传民族药泛滥等，都是高风险因素。另外，按这份调查，中国慢性肾炎患者知晓率只有12.5%。

【总结语】

国外及国内多个报告报道鱼腥草检出马兜铃内酰胺I/II，这是马兜铃科植物天然生物碱，也是马兜铃在体内的代谢物，并可与DNA结合成加合物而长期驻留损伤肾脏。独立的外源AL-I细胞体外实验及动物实验均证实AL-I有肾毒性，并且毒性较AA-I略强。

确实未见食用鱼腥草致肾炎或马兜铃酸肾的报道，不过如果缺乏对马兜铃内酰胺警惕的意识，也不会朝这方向研究。既然鱼腥草含马兜铃内酰胺，食用的量又会比药用量更大，这种致慢性肾损伤、诱癌的可能性不能排除，希望有科研、医疗机构进行严肃的动物实验及流行病学调查。

对于个人，基于马兜铃草药历史上造成的可怕后果，为健康考虑，对含马兜铃内酰胺的鱼腥草，最好避免食用或少食。那些没有明确疗效的含鱼腥草成分中成药，更没必要服用。很多人是认可“马兜铃酸没安全剂量”这结论的，既然AL-I/II的毒性要比AA-I/II要强，那么，“马兜铃内酰胺没安全剂量”也是成立的。

参考资料

[1 ]中华本草

[2 ]中国药典，2010版

[3 ]中国药监，关于暂停使用和审批鱼腥草注射液等7个注射剂的通告，2006.6.1，//www.cdr.gov.cn/xwdt/200606/t20060609_3727.html

[4 ]陈少丹,鱼腥草中生物碱和酰胺类成分的研究,沈阳药科大学学报,2013.11

[5 ]Cytotoxic alkaloids fromHouttuynia cordate，Archives of Pharmacal Research，Dec 2001

[6 ]商朴等，马兜铃内酰胺-Ⅰ进入人肾小管上皮细胞及细胞内分布和蓄积的观察，中国中药杂志，2008.4

[7 ]李彪等，马兜铃内酰胺Ⅰ对肾小管上皮细胞的损伤作用，中国中药杂志，2004

[8 ]张良等，马兜铃酸I和马兜铃内酰胺l对大鼠肾小管损伤机制及其对肾脏水通道蛋白1表达的影响，中药新药与临床药理，2011年7月

[9 ]IARC,VOLUME 82 SOME TRADITIONAL HERBALMEDICINES,SOME MYCOTOXINS, NAPHTHALENEAND STYRENE

[10]美国国立卫生院（NIH）致癌物报告书ROC-2011

[11]FDA Import Alert 54-10//www.accessdata.fda.gov/cms_ia/importalert_141.html

[12]鲍志东，马兜铃属植物的肾毒性,国外医学中医中药分册，2001

[13]王海燕等，Prevalence of chronic kidneydisease in China/中国慢性肾脏病患病率的横断面调查，The Lancet,2012.3

[14] Aristolochic acid nephropathy, a globalhealth problem //medicalxpress.com/news/2013-03-aristolochic-acid-nephropathy-global-health.html#jCp